KIST 테라그노시스연구센터 류주희 박사 (교신저자)와 김광명 박사 (교신저자)의 논문이 생체재료분야 권위 학술지인 ‘Biomaterials’ 2021년 5월호에 게재됐다. 논문 주제는 ‘Cancer-activated doxorubicin prodrug nanoparticles induce preferential immune response with minimal doxorubicin-related toxicity’로 체내 면역력을 높여 암을 정복할 수 있는 부작용이 없는 새로운 항암 약물의 개발에 대한 내용이다. 큰 관심을 받고 있는 면역 관용 억제제를 활용한 항암 면역 치료는 놀라운 치료효과를 보이고 있지만, 치료효과가 나타나는 환자의 수는 제한적이다. 내재 면역 상태가 높은 암 (hot tumor)에서 그렇지 않은 암 (cold tumor)에 비해 치료효과가 높게 나타난다고 알려져 있다. 따라서 암의 내재 면역 상태를 높여주는 것이 항암 면역치료에 있어서 매우 중요하게 여겨지고 있으며, 기존에 사용되고 있는 항암제 중에서 암세포의 면역원성 사멸을 유도할 수 있는 ’독소루비신’과 같은 화학 항암제가 새롭게 관심을 끌고 있다. 그러나 독소루비신은 암세포 외에 정상세포에 독성과 염증반응을 일으킬 수 있고, 특히 면역세포에 미치는 독성은 내재 면역 형성을 어렵게 한다. 이에, 본 연구팀은 암세포에는 면역원성 사멸을 효과적으로 유도할 수 있으면서, 정상세포에는 독성 및 염증반응을 일으키지 않는 항암 전구체 약물을 개발하였다. 암세포 특이적 항암 전구체 약물은 기존의 항암제인 독소루비신을 암세포에 과량 존재하는 카셉신 B 효소에 의해 특이적 절단이 가능한 펩타이드를 통해 결합한 것으로 암세포에서는 독소루비신으로 활성화되어 독소루비신과 비슷한 수준의 면역원성 사멸을 일으켜서 암의 기초 면역 상태가 높은 암 (hot tumor)이 되는 것을 세포 및 마우스 전임상 실험을 통하여 확인할 수 있었다. 그러나 정상세포에서는 독소루비신으로 활성화되지 않는 상태로 존재하여 면역원성 사멸을 일으키지 않았고, 이는 정상조직에서의 Toll-like receptor 4 (TLR-4)의 발현이 낮아지고 혈액에서의 TNF-α 및 IL-6의 양이 낮아지는 등 정상조직에서의 염증반응이 낮아진 결과로 이어졌다. 또한 면역 관용 억제제인 PD-L1 항체와의 병합 치료에서도 항암 전구체 약물은 강력한 암 억제능 및 높은 생존율을 나타내었다. 연구팀은 정상조직에서의 독성 및 염증반응을 줄이면서 약물의 항암 면역반응을 유지할 수 있는 항암 전구체 약물이 면역치료제의 놀라운 치료 효과를 대다수 환자가 누리기 위해서는 적절한 환자들의 면역수준이 올라와야 하는데 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

논문: Biomaterials, 2021, 272: 120791